Navitoclax (ABT-263)

Navitoclax (ABT-263) ist ein oral bioverfügbares BH3-Mimetikum, das BCL-2, BCL-xL und BCL-W hemmt, indem es an deren BH3-Interaktionsgrube bindet und BAX sowie BAK verdrängt, wodurch der intrinsische Apoptoseweg aktiviert wird. Seneszente Zellen regulieren BCL-2-Familienmitglieder über ihr Anti-Apoptose-Programm (SCAP) hoch; Navitoclax nutzt dies als Senolytikum. Chang et al. (Nature Medicine, 2016) zeigten, dass ABT-263 seneszente hämatopoetische Stammzellen bei bestrahlten und gealterten Mäusen depletierte und deren Selbsterneuerung wiederherstellte — der erste In-vivo-Beleg pharmakologischer Senolyse mit Gewebenutzen. Das klinische Haupthindernis ist die BCL-xL-abhängige Thrombozytopenie: Thrombozyten sind fast ausschließlich auf BCL-xL angewiesen. Gandhi et al. (JCO, 2011, Phase I) identifizierten die Dosislimitation bei 325 mg/Tag bzw. 350 mg intermittierend; Rudin et al. (Clin Cancer Res, 2012, Phase II) verzeichneten bei 41 % der Patienten eine Grad-III/IV-Thrombozytopenie. BCL-xL-gerichtete PROTACs wie DT2216 und PZ15227 nutzen die geringe E3-Ligase-Expression in Thrombozyten für vergleichbare Senolyse bei geringerer Toxizität (Skwarska und Konopleva, Cancer Research, 2023). Stand Mitte 2026 wurden keine klinischen Studien zur Seneszenzreduktion bei Gesunden initiiert.