SIRT1 / SIRT3 / SIRT6-Isoformen

Sirtuine sind NAD⁺-abhängige Deacylasen und ADP-Ribosyltransferasen; die drei am häufigsten untersuchten Langlebigkeits-relevanten Isoformen unterscheiden sich deutlich in ihrer subzellulären Lokalisation und Substratspezifität. SIRT1 ist überwiegend nukleär und zytosólisch und deacetyliert Transkriptionsregulatoren wie p53, NF-κB, PGC-1α und FOXO-Proteine, um Metabolismus, Stressantwort und Genomerhalt zu koordinieren. SIRT3 lokalisiert in der mitochondrialen Matrix, wo zu seinen bestcharakterisierten Substraten SOD2 (K68; Aktivierung der antioxidativen Abwehr) und Komponenten der Atmungskette gehören — womit der NAD⁺-Status direkt mit der mitochondrialen Redox-Homöostase verknüpft wird. SIRT6 ist ein nukleäres, chromatinassoziiertes Sirtuin, das H3K9ac- und H3K56ac-Markierungen an DNA-Schadenstellen und Telomeren entfernt und so die genomische Stabilität fördert; Überexpression von SIRT6 verlängert die Lebensspanne männlicher Mäuse, und es wurde später gezeigt, dass es IGF-Signalwege und Entzündungsreaktionen moduliert.