Epigenomweite Assoziationsstudie (EWAS)

Eine epigenomweite Assoziationsstudie (EWAS) ist ein hypothesenfreier Scan, der Assoziationen zwischen DNA-Methylierungsleveln an Hunderttausenden von CpG-Stellen (Cytosin-Guanin-Dinukleotide, an denen Cytosin eine Methylgruppe tragen kann) und einem interessierenden Phänotyp prüft — etwa dem chronologischen Alter, einer Erkrankung oder einer Umweltexposition. Die Methylierung wird in der Regel per Mikroarray (überwiegend Illumina HumanMethylation450 oder EPIC/850K BeadChip) oder per Bisulfit-Sequenzierung des Gesamtgenoms quantifiziert, wobei für jede Stelle Beta-Werte zwischen 0 und 1 berechnet werden; anschließend wird an jedem CpG eine lineare oder logistische Regression durchgeführt, mit Mehrfachtestkorrektur und Adjustierung für Störfaktoren wie die geschätzten Blutzellanteile. In der Alternsforschung lieferte EWAS viele der CpG-Trainingsmengen für epigenetische Uhren erster Generation: Hannum et al. (2013) identifizierten anhand von 656 Blutproben von Personen im Alter von 19 bis 101 Jahren 71 altersassoziierte CpGs, die das biologische Alter in unabhängigen Kohorten präzise vorhersagten; ähnliche Ansätze führten zu Horvaths 353-CpG-Pan-Gewebe-Uhr. Der EWAS Catalog (Battram et al., 2022) aggregiert inzwischen über 1,7 Millionen Assoziationen aus mehr als 2.600 EWAS — darunter sowohl begutachtete Publikationen als auch unveröffentlichte Scans — und ermöglicht die gezielte Abfrage von CpG-Phänotyp-Verknüpfungen. Eine anhaltende methodische Schwierigkeit ist die Rückwärtskausalität: Krankheits- oder Alterungsprozesse können das Methylom selbst verändern, sodass eine beobachtete Assoziation nicht belegt, dass die CpG-Veränderung dem Phänotyp vorausgeht oder ihn verursacht. Mendelsche Randomisierung und longitudinale Studiendesigns werden daher zunehmend ergänzend eingesetzt, um die Kausalrichtung abzusichern.