WRN (Werner-Syndrom-Gen)

WRN kodiert ein Mitglied der RecQ-DNA-Helikase-Familie mit sowohl Helikase- als auch Exonuklease-Aktivitäten, das an mehreren DNA-Reparaturwegen beteiligt ist, darunter Basenexzisionsreparatur, nicht-homologes End-Joining und Replikationsgabelrestart an Stellen angehaltener Polymerasen. Biallelische Loss-of-Function-Mutationen verursachen das Werner-Syndrom, ein segmentales Progeroid-Syndrom, bei dem Alterungsmerkmale — darunter Katarakte, Atherosklerose, Typ-2-Diabetes, Osteoporose und Malignome — im dritten und vierten Lebensjahrzehnt auftreten; das mediane Überleben lag historisch bei etwa 46 Jahren, wobei eine retrospektive Studie aus dem Jahr 2022 ein gestiegenes mittleres Sterbealter von etwa 59 Jahren zeigte, was wahrscheinlich auf eine verbesserte Behandlung von Malignomen und Gefäßerkrankungen zurückzuführen ist. Auf zellulärer Ebene akkumulieren WRN-defiziente Zellen unverhältnismäßig schnell Replikationsstress, Telomerdysfunktion und genomische Instabilität. Das Werner-Syndrom wird intensiv als Modell beschleunigter Alterung untersucht, insbesondere um Alterungs-Treiber von Alterungs-Begleiterscheinungen zu unterscheiden, obwohl der segmentale Charakter des Phänotyps eine umfassende Rekapitulation der normalen Alterung ausschließt.