Biomolekulare Kondensate (Flüssig-Flüssig-Phasentrennung)

Biomolekulare Kondensate sind membranlose Organellen, die durch Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (LLPS) entstehen — die spontane Entmischung von Proteinen und RNAs in eine dichte Flüssigphase. Triebkraft sind multivalente, schwache Wechselwirkungen zwischen intrinsisch ungeordneten Regionen (IDRs) und Domänen geringer Sequenzkomplexität (LCDs), die rasche Kondensation und Auflösung als Antwort auf zelluläre Signale ermöglichen. Bekannte Beispiele sind Stressgranula (RNA-Protein-Aggregate, die mRNAs bei akutem Stress sequestrieren), P-Bodies, Nukleoli und Cajal-Körperchen. Brangwynne et al. (Science, 2009) zeigten, dass P-Granula in C. elegans wie Flüssigkeitstropfen fusionieren und sich auflösen, und etablierten LLPS als allgemeines Organisationsprinzip der Zelle. Mit zunehmendem Alter erstarren Kondensate der RNA-bindenden Proteine TDP-43 und FUS zu amyloidähnlichen Fibrillen — ein Flüssig-zu-Fest-Übergang, zentraler Mechanismus der ALS und frontotemporalen Demenz. Molliex et al. (Cell, 2015) belegten, dass LCD-vermittelte Phasentrennung die Stressgranula-Kondensation antreibt und die hohe Proteinkonzentration die pathologische Fibrillenbildung deutlich beschleunigt. Alberti und Hyman (Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2021) zeigten, dass der altersbedingte Rückgang der Proteostase — verminderte Chaperon-Aktivität und reduzierter Autophagie-Fluss — Qualitätskontrolle aufhebt, die irreversible Phasenübergänge verhindert. Therapeutische Ansätze zur Wiederherstellung der Kondensatfluidität werden präklinisch erprobt; ein zugelassener LLPS-gerichteter Wirkstoff existiert bislang nicht.