APP (Amyloid precursor protein)
Amyloid Precursor Protein (APP) ist ein Typ-I-Transmembran-Glykoprotein auf Chromosom 21, das im Zentralnervensystem breit exprimiert wird. Im nicht-amyloidogenen Weg spaltet alpha-Sekretase APP innerhalb der Amyloid-beta-Sequenz; im amyloidogenen Weg setzen beta-Sekretase (BACE1) und gamma-Sekretase Amyloid-beta-Peptide von 38 bis 43 Aminosäuren frei, wobei Abeta42 am stärksten aggregiert und zentral für die Plaque-Bildung ist. Pathogene Missense-Mutationen in APP und Duplikationen des APP-Locus verursachen autosomal-dominantes frühes Alzheimer; Trisomie 21 (Down-Syndrom) bringt eine dritte APP-Kopie und fast immer Alzheimer-Pathologie bis zur Lebensmitte. Die isländische A673T-Variante senkt die BACE1-Spaltung, schützt vor Alzheimer und stützt die Amyloid-Hypothese genetisch. Die Amyloid-Hypothese hat mit der Zulassung der Anti-Amyloid-Antikörper Lecanemab (FDA 2023, EU 2025) und Donanemab (FDA 2024, EU 2025) für frühes symptomatisches Alzheimer klinische Aktualität bekommen.
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Quellen
- Selkoe DJ, Hardy J. (2016). The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Molecular Medicinedoi:10.15252/emmm.201606210
- O'Brien RJ, Wong PC. (2011). Amyloid Precursor Protein Processing and Alzheimer's Disease. Annual Review of Neurosciencedoi:10.1146/annurev-neuro-061010-113613